主人公Leonard 和Sheldon是一对好朋友，他们的智商绝对高人一等，因为他们对量子物理学理论可以倒背如流，无论你问他们什么问题，都难不倒他们。但是说到日常生活，这两个不修边幅的男孩就彻底没了脾气生活中柴米油盐这些看似简单的事情，却让他们有迷失在太空里一样的感觉，他们所掌握的那些科学原理在这里根本没有用武之地。直到有一天……隔壁搬来一位美貌性感的女孩Penny ，顿时吸引了Leonard的目光。Penny是个梦想成为演员的女孩，但一直没有能成功，平时只能在快餐店打工，她个性开朗，待人友善，是位与Leonard、Sheldon截然不同的追求时尚的年轻人，最重要的是——她最近刚刚变成单身。

Leonard和Sheldon还有两个好朋友。自认为是花花公子的Howard Wolowitz，他称自己是加州理工学院的卡萨诺瓦（17251798，意大利冒险家，以所写的包括他的许多风流韵事的自传而著称，后来该词被引申为风流浪子，好色之徒，能用六种语言泡妞，参与负责美国的火星探索计划（喜欢邀请看上的女孩去火星兜风，也因此在第二季引发一场事故，遗憾地与“火星生命发现者”的称号失之交臂），其实Howard不过是个喜欢拿一些过时的手段把妹的家伙，很多时候他的把妹手法都让对方感到恶心。来自印度的 Rajesh Koothrappali患有严重的“与异性交往障碍症”，有异性在场的时候他就无法说话，只有在喝醉以后才能自在地与女孩交流。

一个美女和四个科学阿宅的故事就这样在笑声中悄然开始上演……