鉴于台前幕后的全盘大洗牌，《神奇绿巨人》掀起的自然是那个漫画史上最受欢迎的超级英雄的一次全新的历险故事，除了一如既往的惊天动地的爆炸场面和让人眼花缭乱的动作格斗，影片与2003年的《绿巨人浩克》并不具备什么必然的联系。
作为一个全新的开始，因受到辐射而基因变异的科学家布鲁斯·班纳，仍然在想尽办法寻找能够治愈他那被毒害了的细胞的方法，布鲁斯愤怒的时候，放肆的暴力倾向会让他的身体机能迅速蠕动，变成一个力大无穷、像小山一样高的绿色巨人，可是他不想这样，即使他能够得到神奇的超能力，却宁可过回普通的平淡生活。
为了躲避美国军方的追捕，布鲁斯只好把自己藏在隐蔽的地方，与以前的生活、包括他心爱的女人贝蒂·罗斯完全切断了联系，而紧随在他之后的，正是贝蒂的父亲--撒迪厄斯·罗斯将军，这个冷酷的战争机器想要抓住布鲁斯，就是为了研究他身体里产生的异变，然后将这种力量据为己用。
随着故事的发展，“绿巨人”为什么会出现的谜底也渐渐浮出了水面，同样的基因经过复制后，另一个变异人“憎恨”被制造出来了，同样破坏力惊人，却是一个令人讨厌的畸形怪物，将会是“绿巨人”需要对抗的最有威胁性的敌人……与此同时，布鲁斯还必须得做出一个让人苦恼的最终选择：是重新当回普通的科学家？还是继续背负着那个一直隐藏在他内心深处的绿色生物，以求寻找到真正勇敢与侠气并重的英雄气节？